Aluna: Eliana Dias Perpétuo
Introdução
Êxtase é o nome popular, dado à substância quimicamente identificada como 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA). Muitos dos comprimidos de êxtase contêm uma enorme variedade de componentes, incluindo 3,4-metilenodioxietilanfetamina (MDEA), 3,4-metilenodioxianfetamina (MDA), mas o principal constituinte é o 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA), nome comumente usado nos estudos científicos para se referir ao êxtase.
O MDMA é um composto derivado da metanfetamina, que apresenta propriedades estimulantes, derivadas das anfetaminas, e alucinógenas, derivadas da mescalina. O MDMA interfere em vários neurotransmissores causando liberação de serotonina (5-hidroxitriptamina), dopamina e norepinefrina no sistema nervoso central, os quais estão envolvidos no controle do humor, termorregulação, sono, apetite e no controle do sistema nervoso autônomo. Em 1985, o MDMA tornou-se restrito nos Estados Unidos, fazendo parte da Lista I do Convênio de Substâncias Psicotrópicas, que inclui substâncias com elevado potencial de abuso, sem benefício terapêutico e de uso inseguro, mesmo com supervisão médica.
No Brasil é considerada substância de uso proscrito, definida pela Portaria da Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde de número 344, de 12 de maio de 1998.
No Brasil, em um estudo que comparou as prevalências de uso de diversas drogas entre estudantes de graduação da Universidade de São Paulo (USP), no período compreendido entre 1996 e 2001, observou-se um aumento do uso experimental e regular de cocaína, crack, anfetaminas e inalantes. As drogas que mostraram aumento significativo durante a vida foram álcool, tabaco, maconha, inalantes, alucinógenos, anfetaminas, anticolinérgicos, barbitúricos e drogas ilícitas em geral. Estudos sobre o uso do êxtase no Brasil ainda são escassos, mas alguns dados indicam que o consumo do MDMA no país tem aumentado, considerando, por exemplo, o elevado número de apreensões de comprimidos do êxtase, assim como a descoberta do primeiro laboratório clandestino para a síntese do MDMA, na cidade de São Paulo.
Em outro estudo, procurou-se identificar os padrões e efeitos do MDMA entre usuários da cidade de São Paulo. Demonstrou-se que, dos 52 indivíduos entrevistados, 61,6% usavam êxtase pelo menos uma vez por semana e que o uso ocorria frequentemente na companhia de várias pessoas (63%), em ambientes ligados ao prazer noturno, como raves (78,8%). Os efeitos atribuídos ao êxtase foram, principalmente, positivos (felicidade, empatia, sensação de saciedade e energia).Embora os efeitos do êxtase percebidos pelos usuários sejam predominantemente positivos, há inúmeros relatos de reações adversas e mortes relacionadas à sua ingestão. Com base nas considerações anteriores, o objetivo deste estudo é realizar uma revisão da literatura médico-científica sobre a farmacologia do êxtase (MDMA), mostrando seus principais efeitos tóxicos, mecanismo de ação e tratamento da intoxicação, bem como alertar para a possibilidade de ocorrência de mortes relacionadas à ingestão do MDMA.
Farmacocinética
Os efeitos psicoestimulantes do MDMA são observados 20 a 60 minutos após a ingestão de doses moderadas do êxtase (75 a 100 mg), persistindo por 2 a 4 horas. O pico de concentração plasmática ocorre 2 horas após administração oral, e os níveis residuais (0,005 mg/L) são encontrados 24 horas após a última dose. A área sobre a curva do MDMA sugere uma farmacocinética não linear, ou seja, o consumo de doses elevadas da substância pode produzir aumento desproporcional nos níveis plasmáticos. A principal via de administração do êxtase é a oral, e as formas farmacêuticas de administração oral mais comuns são comprimidos, tabletes e cápsulas.
O MDMA é amplamente distribuído no organismo dos mamíferos, atravessa facilmente as membranas biológicas e a barreira hematoencefálica. O tempo de meia-vida plasmática do MDMA é de 7,6 horas e, em casos de intoxicação, são necessárias 6 a 8 meias-vidas para a completa eliminação da droga. O nível plasmático do MDMA, em torno de 8 mg/L, é considerado nível de intoxicação grave, sendo necessárias 24 horas para a diminuição dos níveis plasmáticos (1 mg/L) que produziria menos efeitos tóxicos.
A eliminação da droga depende parcialmente do metabolismo hepático. Cerca de 65% da dose de êxtase é eliminada sem metabolização, por excreção renal.
Efeitos agudos e crônicos
Os efeitos neuropsiquiátricos agudos incluem alterações na percepção do tempo e na percepção visual, com autoconfiança, empatia, diminuição da defesa e agressão seguida de aumento da interação social. Há relatos de aumento da energia emocional e física, atribuído a características psicoestimulantes da droga. Os efeitos a curto prazo são euforia, insônia, fadiga, humor deprimido e diminuição da ansiedade. Outros efeitos no sistema nervoso central incluem alterações na cognição, comportamento bizarro, psicoses e alucinações. Mudanças na percepção e alucinações ocorrem em casos de intoxicação com altas doses (300 mg).
Além disso, os usuários do MDMA apresentam elevados riscos de desenvolver distúrbios psicopatológicos, que são classificados como agudos (ocorrem nas primeiras 24 horas depois do uso da droga), subagudos (freqüentemente são observados 24 horas a 1 mês depois da ingestão do MDMA) e crônicos (ocorrem após meses). As mais freqüentes complicações agudas são insônias, flashbacks, transtornos de pânico e psicoses, já as complicações subagudas incluem depressão, náuseas, ansiedade e irritabilidade. Transtorno de pânico, psicoses, depressão e distúrbios da memória constituem as principais complicações crônicas. Efeitos neurológicos do uso em curto prazo do MDMA também são descritos e incluem hemorragia subaracnóidea, hemorragia intracranial ou infarto cerebral.
Além das alterações comportamentais, outros efeitos adversos ocorrem durante um pequeno período após a ingestão do MDMA, sendo descritos elevação da pressão sangüínea e arritmias, náuseas, sudorese, tremores, bruxismo, trismo, hiper-reflexia, incontinência, tensão muscular, sensação de frio e calor e nistagmos. Dificuldades de executar tarefas mentais e físicas (70%), diminuição do apetite (65%) e trismo (65%) constituem os efeitos adversos mais freqüentes. Os efeitos a longo prazo constantemente aparecem após 7 a 9 semanas após o uso crônico do MDMA e incluem anemia aplástica e alterações faciais que são secundárias ao trismo e bruxismo (síndrome temporomandibular, erosão dental e dor miofascial). Um dos efeitos mais marcantes da toxicidade aguda induzida pelo uso do MDMA é a hipertermia ou síndrome da hiperpirexia, quadro clínico no qual o usuário pode chegar à temperatura corporal maior que 43°C e que constitui uma importante emergência médica.
Mecanismo de ação e neurotoxicidade
O mecanismo de ação do MDMA sobre o sistema nervoso central ainda não está totalmente esclarecido. Há descrição de que o MDMA interfere em diferentes neurotransmissores, sendo os neurônios serotonérgicos mais suscetíveis. Os efeitos do MDMA sobre o humor são mediados por dois neurotransmissores, dopamina e serotonina, e os efeitos sobre a termorregulação são mediados pela noradrenalina. O MDMA promove liberação maciça de serotonina, seguida por um período de depleção, antes de retornar aos níveis normais.
Estudos in vitro demonstraram que a ação do MDMA sobre os neurônios dopaminérgicos consiste no bloqueio da recaptação da DA, ao passo que os estudos in vivo mostram poucas evidências, sugerindo que o MDMA cause liberação de DA na maioria das regiões cerebrais. Embora a maioria dos estudos sobre os mecanismos dos derivados das anfetaminas focalize as ações sobre os sistemas serotonérgico e dopaminérgico, existem evidências do envolvimento do sistema noradrenérgico, particularmente em nível periférico.
Usuários de MDMA apresentam concentrações plasmáticas elevadas de catecolaminas, que podem acarretar uma hiperatividade noradrenérgica, bem como explicar as complicações cardiovasculares. A retenção urinária envolvida na MDMA deve-se a ações mediadas por α-adrenorreceptores. As complicações psiquiátricas agudas do MDMA, incluindo ataques de pânico e mudanças na temperatura, podem também envolver mecanismos noradrenérgicos.
Provavelmente o aspecto mais importante do uso do êxtase a longo prazo é o risco de efeitos neuropsiquiátricos irreversíveis. O MDMA é tóxico para neurônios serotonérgicos em diferentes espécies animais, sendo o metabólito MDA mais neurotóxico que o MDMA. De fato, alguns autores apresentaram evidências de que o êxtase possa ser neurotóxico para humanos. Kish52 mostrou grave depleção da serotonina e do principal metabólito da serotonina (ácido 5-hidroxiindolacético) no cérebro de homens com 26 anos de idade que fizeram uso regular do MDMA durante 9 anos.
Intoxicação e tratamento
O MDMA tem elevado potencial tóxico e pode deixar seqüelas pelo seu efeito cumulativo. Os sintomas da intoxicação aguda, as complicações e as principais causas de morte associadas ao uso do êxtase. Os efeitos simpatomiméticos da droga podem acarretar disritmia, mesmo em indivíduos saudáveis. Miocardiopatia, hipertensão, miocardite viral e prolongamento da onda QT também estão relacionados com a toxicidade do MDMA. Durante a intoxicação aguda podem ocorrer diaforese, midríase, perturbação psicomotora, além das alterações no aparelho cardiovascular descritas anteriormente. A morte pela overdose do MDMA normalmente é provocada por arritmias ou hipertensão e pode estar associada com broncoespasmos agudos, reações alérgicas, hipertermia maligna, convulsões, coagulação intravascular disseminada, rabdomiólise e insuficiência renal aguda ou hepatotoxicidade. O intervalo entre o uso da droga e a ocorrência de morte pode variar de 2 a 60 horas.
Um dos sintomas mais importantes da toxicidade aguda induzida pelo uso do MDMA é a hipertermia ou síndrome da hiperpirexia. Na maioria dos casos, a hipertermia está associada a exercícios excessivos e reposição de líquido inadequada. Muitos desses efeitos são explicados pelas ações euforizantes da droga, somados aos ambientes com música repetitiva e grande quantidade de pessoas.
Diante do perigo da hipertermia, muitos usuários de MDMA ingerem grande quantidade de líquidos para prevenir os efeitos da desidratação. Entretanto, a ingestão de grande quantidade de líquidos associada aos níveis elevados do hormônio antidiurético (ADH), comum aos usuários do MDMA, contribui para o aparecimento de outra complicação orgânica, uma alteração eletrolítica conhecida como hiponatremia. Os pacientes com hiponatremia geralmente apresentam confusão, convulsão, delírios, que podem rapidamente progredir para coma e morte. O MDMA também está relacionado com o aparecimento da síndrome da serotonina, caracterizada por confusão, diaforese, diarréia e instabilidade cardiovascular, bem como aumento do tônus e rigidez muscular, tremores e mioclonia. As insuficiências hepáticas e renais são descritas como parte da falência múltipla de órgãos atribuída a hiperpirexia. A análise histológica do fígado geralmente se caracteriza por necrose centrolobular e esteatose microvascular. Os pacientes comumente apresentam icterícia, dor abdominal, elevação das transaminases séricas, hipoglicemia e elevação do tempo de protrombina. Nos rins, observa-se acúmulo de proteínas nos capilares glomerulares e interstício renal, provocando glomerulonefrite e necrose tubular.
O sistema nervoso central é o principal alvo do MDMA, com conseqüentes efeitos desejáveis e tóxicos. Muitos usuários desenvolvem reações de pânico e ansiedade, que podem persistir durante meses. Estudos realizados em ratos sugerem que a depleção da 5-HT em nível central, induzida pelo MDMA, está associada com ansiedade e depressão e que esses efeitos podem ser atenuados com a administração de fármacos que inibem a recaptação da serotonina, como a fluoxetina.
A intoxicação aguda provocada pelo MDMA exige tratamento de emergência e medidas de suporte. Labetalol é o fármaco de escolha para o tratamento de taquicardia e hipertensão secundária aos efeitos simpatomiméticos do MDMA. Para o usuário de MDMA que apresente hipertermia, é importante ressaltar a necessidade de reposição da perda de fluidos e manutenção da termorregulação, sendo indicados resfriamento do corpo com gelo, uso do dantroleno, seguido de sedação com benzodiazepínicos, intubação traqueal e ventilação pulmonar. O dantroleno precisa ser dissolvido. Cada ampola contém 20 mg de dantroleno puro com 3 g de manitol e hidróxido de sódio, resultando em um pH final de 9,5, após a adição de 60 mL de água estéril. O manitol presente no dantroleno ajuda na manutenção da diurese e, somado à alcalinização da urina, são adequados para proteger o usuário do MDMA da insuficiência renal provocada pela mioglobinúria.
Pacientes com hiponatremia apresentam temperatura corporal normal ou baixa e a restrição a líquidos normalmente é suficiente para o tratamento. Entretanto, para os usuários de MDMA com hipertermia grave, é fundamental o controle da temperatura, com dantroleno e reposição de líquidos. A hidratação e a reposição de eletrólitos devem ser realizadas com cautela em pacientes com suspeita de hiponatremia e intoxicação hídrica.
A intervenção de escolha para a síndrome da serotonina, associada ao uso do MDMA, consiste na ventilação e paralisia do paciente com uso de bloqueadores neuromusculares, nos casos em que há rigidez muscular induzida pela liberação excessiva de serotonina no sistema nervoso central. Também deve ser considerada a introdução de cateteres para hemodiálise em casos de falência múltipla de órgãos e coagulação intravascular disseminada.
Discussão
No Brasil, ainda são poucos os estudos científicos sobre o uso do êxtase e existem poucas publicações sobre os efeitos e padrões de uso do MDMA em cidades brasileiras. O uso de êxtase no Brasil é, por enquanto, restrito a determinados grupos, estando principalmente associado à música eletrônica e a um contexto de festa e de dança. O consumo do êxtase segue o padrão de muitas outras substâncias de abuso, e, mesmo não sendo uma droga nova, a grande maioria de profissionais da saúde desconhece seus efeitos ou complicações decorrentes do uso.
Vários aspectos da farmacologia do êxtase ainda precisam ser investigados, principalmente em relação aos mecanismos de ação e de neurotoxicidade. Sabe-se que o MDMA interfere em muitos neuro-hormônios e promove uma liberação maciça de serotonina, seguida por um período de depleção, antes de retornar aos valores normais. Mas o mecanismo de ação incluindo outros neurotransmissores, como dopamina, noradrenalina e acetilcolina, não está totalmente esclarecido. Muitos dos efeitos tóxicos crônicos do MDMA envolvem primariamente o sistema serotonérgico, com degeneração dos neurônios serotonérgicos em várias espécies animais, incluindo primatas não humanos. Entretanto existem controvérsias se realmente o MDMA promove neurodegeneração em humanos, e o mecanismo de neurotoxicidade não está totalmente esclarecido, sendo necessários novos estudos.
No contexto social, o êxtase é considerado uma substância segura, que não apresenta riscos para o usuário. Entretanto há inúmeros relatos de efeitos adversos, incluindo intoxicação aguda, em relação à qual é necessário que o profissional médico conheça os principais sinais e sintomas, a fim de realizar o tratamento adequado. A intoxicação aguda associada ao uso do MDMA requer tratamento de emergência e medidas de suporte, com especial atenção aos sintomas originados dos sistemas nervoso central e cardiovascular.
Conclusões
Está claro que o consumo do êxtase a longo prazo pode acarretar sérios problemas de saúde, inclusive aparecimento de complicações incompatíveis com a vida. Diante das complicações associadas ao uso do MDMA, é necessária a implantação de um tratamento de emergência, com medidas de suporte e tratamento médico para cada uma das complicações. Para tanto, é fundamental que o profissional de saúde conheça os efeitos psicológicos e toxicológicos provocados pelo uso do MDMA. Embora existam dados na literatura sobre os principais efeitos e sintomas das complicações associadas ao uso do MDMA, são necessários novos estudos sobre a fisiopatologia e farmacologia do êxtase, principalmente para explicar o mecanismo de neurotoxicidade e melhorar o tratamento dos casos de intoxicação.
Autores:
Caroline Addison Carvalho Xavier
Professora da Universidade do Estado do Rio Grande do Norte (UERN)
Patrícia Leal Dantas Lobo
Doutoranda em Farmacologia do Curso de Pós-graduação em Farmacologia do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará (UFC), Mestre em Clínica Odontológica pela UFC
Marta Maria de França Fonteles
Professora de Farmacologia Aplicada do Departamento de Farmácia da UFC
Silvânia Maria Mendes de Vasconcelos
Professora de Farmacologia do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da UFC
Glauce Socorro de Barros Viana
Professora de Farmacologia do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da UFC
Francisca Cléa Florenço de Sousa
Professora de Farmacologia do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da UFC
Fonte: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-60832008000300002
Publicação: Rev. psiquiatr. clín. vol.35 no.3 São Paulo 2008
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